Циклические пептиды: растущая сила в поиске лекарств и терапевтических инновациях

Циклические пептиды становятся одним из самых перспективных классов терапевтических средств благодаря их исключительной структурной стабильности, повышенной проницаемости через клеточные мембраны и сильной устойчивости к протеолитическому разложению. Эти уникальные свойства позиционируют их на переднем крае современного разработки пептидных лекарств.

Основные преимущества и рыночная позиция циклических пептидов

По сравнению с традиционными линейными пептидами, циклические пептиды образуют замкнутую кольцевую структуру через головно-хвостовую или боковую циклизацию. Эта жесткая конформация улучшает селективность и аффинность связывания с мишенями, одновременно значительно повышая метаболическую стабильность за счет устойчивости к ферментативному разложению.

На май 2024 года циклические пептиды составляют 46% из 105 одобренных терапевтических пептидов в мире, что подчеркивает их растущее доминирование как основного стратегии в исследовании пептидных лекарств.

Разнообразные происхождения: от естественного открытия до рационального дизайна

Естественные источники

Циклические пептиды широко распространены в природе, включая:

• Растения: например, SFTI-1 из семян подсолнечника
• Бактерии: например, тироцидин
• Морские организмы: губки и цианобактерии

Особенно стоит отметить, что циклические пептиды, выделенные из цианобактерий, проявляют антибактериальную и противовирусную активность. Кроме того, пептиды, полученные из морских грибов, такие как Simplicilliumtide K, демонстрируют мощную активность против HSV-1.

Новые биосинтетические механизмы

Революционное исследование, опубликованное в Nature Chemistry исследовательской группой из Шанхайского университета транспорта, показало, что псевдокиназы (например, TvaE) в бактериях могут напрямую катализировать циклизацию пептидов, образуя тиоэфирные поперечные связи.

Это открытие бросает вызов традиционному представлению о том, что псевдокиназы лишены каталитической функции, и открывает новые пути для ферментативного синтеза циклических пептидов.

Технологии синтеза: от трудоемких к быстрому производству

Исторически сложный синтез ограничивал масштабируемость циклических пептидов. Однако недавние инновации трансформируют эту область:

Автоматическая «молекулярная печать»

Группа из Чжэцзянского университета разработала платформу CycloBot, сочетающую интеллектуальную автоматизацию с линкером из диаминоникотиновой кислоты.

• Сокращает время синтеза с 4 дней до 27 минут
• Достигает выхода до 93%
• Позволяет проводить высокопроизводительный скрининг
• Идентифицировал антимикробные циклические пептиды, в ~100 раз более мощные, чем пенициллин

Безферментативное биохимическое производство

Новый безферментативный подход использует цианирование и внутримолекулярную аммониолиз для прямого получения беспрерывных циклических пептидов (орбитидов) из рекомбинантных или природных белков.

Этот метод значительно снижает производственные затраты и расширяет приложения за пределы фармацевтики до сельского хозяйства и материаловедения.

Платформы скрининга и открытия для сложных мишеней

Технология mRNA-дисплея

mRNA-дисплей позволяет создавать сверхбольшие библиотеки (до 10¹⁵ вариантов) для высокопроизводительного скрининга.

Недавние исследования, опубликованные в Acta Pharmaceutica Sinica B, продемонстрировали интеграцию сульфонилфторидных варгедов в mRNA-дисплей, что привело к открытию ковалентных циклических пептидов, направленных против Nectin-4. Эти пептиды были дальнейшим разработаны в высокоэффективные конъюгаты пептид-лекарство (PDC).

Библиотеки, кодируемые ДНК (DEL)

Исследование, опубликованное в JACS Au исследователями из Шанхайского института лекарственных веществ, создало библиотеку циклических пептидов из 100 миллионов соединений.

Основные выводы включают:

• Стратегии одиночной циклизации могут производить ложноположительные результаты
• Кросс-анализ с использованием нескольких методов циклизации значительно улучшает точность скрининга

Расширение приложений: от функциональных тегов до ковалентных лекарств

Аффинные теги

Циклические пептиды могут функционировать как молекулярные теги, слитые с белками, поддерживая:

• Пурификацию белков
• Внутриклеточную доставку (например, пептиды, проникающие в клетки)
• Повышение биологической активности

Ковалентные терапевтические средства

Используя реакции, такие как SuFEx (обмен серофторидами), циклические пептиды могут образовывать необратимые ковалентные связи с целевыми белками, обеспечивая высокоспецифические и долговременные терапевтические эффекты.

Кейс-стади: Макроциклические пептиды, направленные против PD-1/PD-L1

BMS-986189 — это макроциклический пептидный ингибитор взаимодействия PD-1/PD-L1 с IC50 1,03 нМ, демонстрирующий большой потенциал в терапии рака.

• В доклинических исследованиях (2 мг/кг, подкожно, однократная доза) он эффективно ингибировал сигнализацию в ксенотрансплантатах лунного рака L2987
• Поддерживал взаимодействие с мишенью PD-L1 до 24 часов в тканях, положительных по PD-L1

Инновация радиотрассировщика: [18F]BMS-986229

Используя медь-медиированную клик-химию, исследователи разработ